“L’Italia dimostra di essere in grado di promuovere la ricerca più avanzata e la sperimentazione clinica più innovativa sia sui farmaci che sui vaccini attivandosi in tempi brevi e con procedure snelle per contrastare efficacemente l’emergenza Covid-19”. Così l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha reso noto lo scorso 17 marzo di aver intrapreso azioni tempestive per favorire l’accesso precoce alle terapie e facilitare la conduzione di studi clinici sull’efficacia e la sicurezza delle nuove terapie utilizzate per il trattamento del coronavirus.
Lo scopo di una sperimentazione clinica è da un lato accertarsi della sicurezza del trattamento che si desidera testare mentre dall’altro dimostrare l’efficacia terapeutica di quel trattamento per una precisa indicazione. Per sperimentazione clinica si intende qualsiasi studio sull’uomo che abbia la finalità di scoprire o verificare gli effetti di un nuovo farmaco, o di un farmaco già esistente, testato per nuove modalità di impiego terapeutico, per accertarne la sicurezza o l’efficacia. Si articola in diverse fasi e può iniziare solo previa autorizzazione da parte dell’Autorità nazionale competente – l’AIFA per l’Italia – e parere favorevole del Comitato etico coordinatore.
Generalmente la domanda di autorizzazione si basa su un dossier completo che risponde a requisiti individuati dalla normativa europea e recepiti in quella nazionale che fanno riferimento a standard scientifici internazionali. Il dossier deve comprendere tutte le informazioni disponibili sul medicinale per quanto riguarda gli aspetti di qualità e le informazioni da studi pre-clinici e clinici. Ma anche i dati di letteratura scientifica, le informazioni di sicurezza disponibili al momento della sperimentazione, oltre ovviamente al protocollo di studio e la documentazione per il paziente (consenso informato e informazioni generali sulla sperimentazione in questione).
Il decreto legislativo numero 211 del 2003 definisce come “promotore della sperimentazione” la persona, la società, l’istituzione o l’organismo che si assume la responsabilità di avviare, gestire e/o finanziare la sperimentazione stessa. È così possibile distingue i promotori in profit (Azienda farmaceutica) o no profit (Azienda ospedaliera, Università, IRCCS, Associazione scientifica, Fondazione, ASL o casa di cura privata).
Secondo i dati riportati nel diciottesimo rapporto nazionale dell’AIFA sulle sperimentazioni cliniche dei medicinali, nel quinquennio 2014-2018 su un totale di 3.154 sperimentazioni autorizzate, il 73,6% (ben 2.321) sono state presentate da un promotore profit mentre il restante 26,4 % da un promotore no profit, anche se quest’ultimo dato risulta in aumento rispetto agli anni precedenti.
In risposta all’attuale emergenza sanitaria, la Commissione tecnico scientifica dell’AIFA ha dato il suo parere favorevole all’inserimento a carico del SSN (in deroga alla legge numero 648 del 1996) dell’uso off label (1) di alcuni medicinali per il trattamento dell’infezione da SARS-CoV-2: clorochina, idrossiclorochina, due antimalarici con dati preliminari di potenziale attività antivirale lopinavir/ritonavir e, in subordine a quest’ultimo, darunavir in combinazione con cobicistat o ritonavir, farmaci solitamente utilizzati per il trattamento dell’infezione da HIV. Inoltre, si è provveduto a inserire nella lista dei farmaci erogabili ai sensi della stessa legge (per tre mesi) l’interferon beta 1-a con l’indicazione “Trattamento di supporto dei pazienti affetti da Covid-19” nei soggetti non trattati con steroidi (2).
In corso è pure la sperimentazione clinica del Remdesvir, un antivirale non autorizzato, che sarà reso disponibile tramite due studi clinici randomizzati e autorizzati dall’Agenzia in soggetti che hanno contratto il COVID-19 in maniera moderata o severa e anche tramite la fornitura per uso compassionevole in soggetti gravi, ricoverati in terapia intensiva.
L’Agenzia ha altresì autorizzato la sperimentazione per il Tocilizumab, un anticorpo monoclonale attualmente autorizzato per il trattamento di differenti forme di artrite reumatoride e per il trattamento della sindrome da rilascio di citochine. L’accesso a questo farmaco sarà possibile per tutti i centri che ne faranno richiesta attraverso l’inserimento dei pazienti in un unico programma nazionale che comprende uno studio di fase II non randomizzato per valutare l’efficacia e la sicurezza del farmaco in pazienti con criteri ben definiti. Sarà necessaria, inoltre, una raccolta dati, sia prospettiva che retrospettiva, di tutti i casi trattati nell’attuale emergenza COVID-19.
Gli studi di fase I sono quelli in cui ha inizio la sperimentazione del principio attivo sull’uomo con lo scopo di fornire una prima valutazione della sicurezza e della tollerabilità del medicinale. Mentre questi sono condotti in pochi centri clinici selezionati e su un numero limitato di volontari sani per i quali è documentata l’assenza e la non predisposizione a malattie, gli studi di fase II che faranno parte del programma nazionale, sono gli quelli in cui viene indagata l’attività terapeutica del potenziale farmaco. Ovvero la sua capacità di produrre sull’organismo umano gli effetti curativi desiderati.
Questa fase serve anche a verificare quale sia la dose migliore da sperimentare successivamente e a determinare l’effetto del farmaco in relazione ad alcuni parametri (come, ad esempio, la pressione sanguigna) considerati indicatori della salute del paziente. In questo caso è prevista la somministrazione della sostanza a soggetti volontari affetti dalla patologia per cui il farmaco è stato pensato. I soggetti “arruolati” per lo studio vengono generalmente divisi in più gruppi, a ciascuno dei quali è somministrata una dose differente del farmaco e, quando eticamente possibile, un placebo (una sostanza priva di efficacia terapeutica).
A questa fase seguono di solito gli studi di fase III, volti a determinare quanto è efficace il farmaco, se ha qualche beneficio in più rispetto a suoi simili già in commercio e quali sono i rischi. In questo caso i pazienti “arruolati” sono centinaia o migliaia. L’efficacia del farmaco sui sintomi, sulla qualità della vita o sulla sopravvivenza è confrontata con un placebo, con altri farmaci già in uso o con nessun trattamento. Gli studi di fase IV, invece, sono condotti dopo l’approvazione del farmaco nell’ambito delle indicazioni approvate – in piena osservanza di quanto contenuto nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) – e raccolgono informazioni supplementari sugli effetti collaterali, sulla sicurezza, sui rischi e i benefici a lungo termine nonché sull’efficacia di un medicinale se usato su larga scala.
Altri protocolli sperimentali, sia indipendenti sia proposti da aziende farmaceutiche, con ulteriori alternative terapeutiche che potrebbero rappresentare nuove opzioni sono stati inoltre inseriti all’ordine del giorno della riunione straordinaria della commissione tecnico scientifica dell’AIFA (CTS) del 19 marzo. Allo stesso tempo il Comitato per i medicinali ad uso umano (CHMP) dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha pubblicato una dichiarazione in cui esorta gli Stati membri dell’Unione europea a “perseguire un approccio più coordinato in tutta l’Ue e di adoperarsi per rendere prioritari gli studi clinici randomizzati, di maggiori dimensioni e condotti in più Paesi, in quanto questi ultimi sono in grado di generare evidenze di conferma”. Dunque, dare priorità a grandi studi multicentrici randomizzati e controllati è l’indicazione dell’agenzia, al fine di generare le prove di efficacia necessarie per consentire lo sviluppo rapido e l’approvazione di potenziali trattamenti contro il COVID-19. Il timore sottostante a questo invito riguarda il fatto che le sperimentazioni cliniche con un numero limitato di pazienti arruolati, o i programmi di uso compassionevole, non siano in grado di generare i dati richiesti per trarre conclusioni solide sugli effetti di determinate terapie.
(1) Si definisce off-label l’impiego nella pratica clinica di farmaci già registrati ma usati in maniera non conforme a quanto previsto dal riassunto delle caratteristiche del prodotto autorizzato. L’uso off-label riguarda, molto spesso, molecole conosciute e utilizzate da tempo, per le quali le evidenze scientifiche suggeriscono un loro razionale uso anche in situazioni cliniche non approvate da un punto di vista regolatorio.
(2) La legge numero 648 del 23 dicembre 1996 consente di erogare a carico del Servizio sanitario nazionale, previo parere della CUF (ora Commissione consultiva Tecnico Scientifica dell’AIFA – CTS):
1. quando non vi è alternativa terapeutica valida
• medicinali innovativi in commercio in altri Stati ma non sul territorio nazionale;
• medicinali ancora non autorizzati ma sottoposti a Sperimentazione clinica;
• medicinali da impiegare per una indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata.
2. quando vi è alternativa terapeutica valida (Articolo 3 della legge numero 79 del 2014)
• medicinali da impiegare per una indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata, purché tale indicazione sia nota e conforme a ricerche condotte nell’ambito della comunità medico-scientifica nazionale e internazionale, secondo parametri di economicità e appropriatezza.
I medicinali che acquisiscono parere favorevole dalla CTS vengono inseriti in un elenco con le relative indicazioni terapeutiche e i riferimenti della Gazzetta Ufficiale in cui trovare i provvedimenti/determinazioni di inclusione completi.
